İnflamasyon, Sistemik İnflamatuvar Reaksiyon Sendromu ve Peritonitin Fizyopatolojisi

Dr. Mehmet Ayhan KUZU*

* Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Ankara.

İNFLAMASYON

Tanımı

İnflamasyon, organizmanın endojen veya ekzojen uyaranlara karşı başlattığı, yaşamın devamı için gerekli fakat spesifik olmayan yanıtıdır. Bu yanıtın biyolojik amacı, uyaranın neden olduğu hücresel yaralanmayı tamir etmek, hücre ve yabancı cisim atıklarını temizlemek, bakteri ve/veya uyaranı sınırlandırarak organizma üzerine olan zararlı etkileri engellemektir (1-3).

Nasıl Aktive Olur?

İnflamasyonun tetiklenmesi gerek infeksiyöz (gram-pozitif ve gram-negatif bakteriler, virüs, mantar, parazit vb.) gerekse infeksiyöz olmayan (travma, yanık, yabancı cisim, iskemi, pankreatit vb.) birçok farklı mekanizma ile olsa da, bu uyaranlara verilen cevap aynıdır (1,2).

Nasıl Seyreder?

Organizmada uyaran(lar)ın tetiklenmesi sonucu aktive olan inflamasyon, çok iyi şekilde kontrol edilen bir dizi reaksiyona neden olur. Bu yolla uyaranın hasara uğrattığı dokuda da lokal olarak tamir olayını başlatır. Meydana gelen lokal inflamasyon sonucunda ya tam rezolüsyon ile etkenin meydana getirdiği hadise dokuda hiçbir sekel bırakmadan temizlenebilir ya uyaran sınırlandırılarak apse gelişimi olabilir veya uyaranın dokuda oluşturduğu hasar fibrozis ile iyileşebilir veya kronik inflamasyon gelişebilir (Şekil 1) (1,3).

Eğer uyaran organizmada inflamasyonu tetiklerken belli bir eşik değeri aşar ise o zaman sistemik inflamasyon bulguları ortaya çıkar. Bu ise benzer şekilde organizmanın uyaranı tamamen nötralize etmesi (iyi); organizmanın uyaranı sınırlaması, apse gelişimi (kötü); ve organizmada tetiklenen sistemik inflamasyon sonucu multipl organ yetmezliği ve ölüm (çok kötü) ile sonuçlanabilir. Bir örnek vermek gerekirse: İlaçlara veya toksinlere karşı akut olarak meydana gelen hipersensitivite reaksiyonları ani olarak gelişen sistemik inflamasyon neticesinde ölüm ile sonuçlanabilir (Şekil 1) (1).

Nasıl Lokal Uyaran Sistemik Cevaba Neden Oluyor? Bireyler Arasında Fark Var mıdır?

Lokal bir uyaranın sistemik inflamasyonu tetiklemesi uyaranın şiddetine, doğasına, büyüklüğüne ve organizmanın verdiği inflamatuvar cevaba bağlıdır. “Genetik heterojenite” teorisine göre bireylerin aynı uyarana verdikleri sistemik cevaplar birbirinden çok farklıdır. Örneğin akut apandisit nedeni ile ameliyat ettiğimiz hastaların bulgularını incelediğimizde; bazılarında taşikardi, ateş, toksik tablo ön planda iken bazılarında ise sessiz bir tablo mevcuttur.

İnflamasyonun Gelişmesi için Hangi Hücrelere İhtiyaç Vardır?

Vaskülarize bağ dokusuna ihtiyaç vardır. Vücudumuzun her yerinde olan bu doku nedeni ile herhangi bir yerimizde olan infeksiyöz veya infeksiyöz olmayan uyaran nedeniyle inflamasyonun tetiklenebileceği unutulmamalıdır. Cerrahi alan infeksiyonlarında da benzer şekilde vücudumuzun herhangi bir yerinde (parmak ucunda panaris; peritonda intraabdominal apse gelişimi) vaskülarize bağ dokusunun bir bakteri ile invazyonu sonucu inflamasyon olayı başlar (Şekil 2) (1).

İnflamasyonun Tipleri Nelerdir?

Çok kısa bir zaman içinde gelişerek sıklıkla sıvı ve plazma proteinlerinin eksudasyonu (ödem) ve nötrofillerin göçü şeklinde seyreden akut tip ve daha uzun süreler içinde sıklıkla lenfosit ve makrofajların hakim olduğu damar proliferasyonu, fibrozis, doku nekrozu ile karakterli kronik tip olmak üzere ikiye ayrılır (1-3).

İnflamasyonun Tarihçesi: İnflamasyonun

Kardinal Bulguları Nelerdir?

İnflamasyonun temel bulguları olan “rubor (kızarıklık), tümör (şişlik), calor (ısı artışı) ve dolor (ağrı)” eski Mısır dokümanlarında (M.Ö. 3000) tanımlanmıştır. Virchow tarafından da bunlara “functio laesa” (fonksiyon kaybı) eklenmiştir. 1793’te John Hunter inflamasyonun bir hastalık olmadığını ve uyarana karşı başlatılmış nonspesifik bir cevap olduğunu bildirmiştir. 1870’li yıllarda Julis Cohnheim mikroskop ile inflamasyonda kapiller yatakta meydana gelen permeabilite artışını, lökosit göçünü ve ekstravazasyonu tespit etmiştir. 1882 yılında Elie Metchnikoff inflamasyonun asıl amacının fagositik hücrelerin hasarlı alana transferi olduğunu bildirmiştir. Buna ek olarak Paul Ehrlich ise uyaranlara karşı sadece hücresel elemanların (fagositler) değil aynı zamanda serum faktörlerinin (antikorlar) de önemli rol oynadıklarını göstermiştir. Daha sonraki yıllarda Sir Thomas Lewis ise inflamasyonda kimyasal mediatörlerin (histamin) etkisi ile vasküler yatakta değişiklikler olduğunu vurgulamıştır (2,3).

Görüldüğü üzere tarihsel süreç içinde inflamasyonda rol oynayan birçok önemli basamak tanımlanmıştır. Sistematik bir şekilde inflamasyon sırasında gelişen fizyopatolojik olayları şöyle sıralayabiliriz:

1. Vasküler damar yatağındaki çap değişiklikleri sonucu kan akımının artması,

2. Mikrosirkülasyondaki yapısal değişiklikler sonucu plazma proteinlerinin ve lökositlerin dolaşımdan ayrılması,

3. Lökositlerin, mikrosirkülasyonun olduğu yere göçü ve orada çoğalması,

4. Kompleman, pıhtılaşma, kontakt aktivasyon sistemi ve kimyasal mediatörlerin aktivasyonu.

VASKÜLER YATAKTAKİ DEĞİŞİKLİKLER

Yaralanmanın şiddetine göre değişmekle beraber önce vazokonstrüksiyon ardından da vazodilatasyon ile kan akımı artar. Bu da kızarıklık ve ısı artışına neden olur. Sirkülasyondaki yavaşlama ile mikrokapiller yatakta permeabilite artışı ve proteinden zengin sıvıların ekstravasküler dokulara geçmesi sağlanır.Sıvı kaybı, damar yatağındaki vizkoziteyi arttırır ve staz gelişir. Bu sırada lökositlerin damar dışına çıkmasını kolaylaştırır.

İnflamasyonun en önemli bulgusu proteinden zengin sıvının (eksuda) artmış vasküler permeabilite nedeniyle interstisyel alana geçmesi ve ödemin gelişmesidir. Bu permeabilite artışı akciğer damar yatağında meydana gelen olaylar hariç (burada kapiller yataktan kaçak olur) genelde venüllerden olur.

Sağlam Bir Endotel Varlığında Ödem Gelişimi İmkansız İken Nasıl Oluyor da

İnflamasyonda Vasküler Permeabilite Artıyor?

Vasküler permeabilite artışını şu şekilde açıklayabiliriz (4,5):

1. Venüllerdeki endotelyal boşluklar vazoaktif maddelerin (histamin, bradikinin, lökotrienler, substans P ve diğer mediatörler) agonistik uyarıları sonucu kontrakte olurlar. Böylece endotel aralıkları genişler ve transfer mümkün olur.

2. Endotel iskeletinin yeniden yapılanması (sitoskeletal reorganizasyon, endotelyal retraksiyon): Sitokinler (IL-1, TNF, IFN), hipoksi, subletal yaralanmanın endotel hücreleri üzerindeki etkisi sonucunda yeniden yapılanma başlar ve bu organizasyon sırasında endotel hücreleri birbirinden ayrılır.

3. Artmış transitozis: Bazı uyaranlar örneğin vasküler endotelyal büyüme faktör (VEGF) endotel hücreleri arasındaki kanalların çapını ve sayısını arttırarak etkili olur.

4. Direkt endotel hasarı: Şiddetli yanık, litik bakteriyel infeksiyonlar sırasında gözlenebilir.

5. Lökosit bağımlı endotel hasarı: İnflamasyonun erken dönemlerinde lökositler endotele yapışır ve buradan da olayın olduğu alana göç ederler. Bu yapışma sırasında lökositlerden salınan toksik oksijen türevleri ve proteolitik enzimler endotel hasarına neden olabilir.

6. Yeni oluşan damar yatağından kaçaklar olabilir. Tamir sırasında endotel hücrelerinin proliferasyonu sonucu yeni damarlar meydana gelir (anjiyogenezis). Endotel hücrelerinin değişimi tamamlanana ve interselüler bileşkeler tekrar meydana gelene kadar damar yatağından kaçaklar olabilir.

MİKROSİRKÜLASYONUN ÖNEMİ

İnflamasyonda Endotelin Rolü Nedir?

Son yıllara kadar endotelin kan ve dokular arasında bariyer oluşturma görevi dışında başka fonksiyonu olduğu pek bilinmiyordu. Aslında endotelin yüzey alanı (700 m2/2-3 kg) ve fonksiyonları düşünüldüğünde inflamasyondaki merkezi görevi daha iyi anlaşılacaktır.

Endotel hücreleri aktif olarak koagülasyon sisteminde, vazomotor tonusun ayarlanmasında, vasküler permeabilitede, anjiyogenezis ile vaskülarizasyonun artmasında, adezyon moleküllerinin ekspresyonu ile lökositlerin yaralanmanın olduğu bölgeye gelmesinde ve inflamasyonda önemli görevleri üstlenirler. Ayrıca da birçok biyoaktif maddenin [arasidonik asit metabolitleri, nitrik oksit, endotelin peptidler, platelet aktivite edici faktör (PAF) vb.] yapım ve yıkımında da görev alırlar. Bu nedenlerden dolayı inflamasyonda önemli bir görev üstlenirler (5-9). Bu gözle bakıldığında mikrosirkülasyonun, sadece kanın şekilli elemanlarını taşıyan, hücrelere besin maddeleri ve oksijen transferini sağlayan pasif bir damar ağı olduğunu düşünmek yanlıştır. Bu sistem aslında fonksiyonel olarak aşırı derecede aktif bir sistemdir. Dolaşımdaki ve dokulardaki birçok hücre ile dinamik olarak reaksiyona girerler.Bunun sonucunda da birçok mediatör salgılanır. Bu sistemin hasar görmesi; özellikle de endotel ve düz kas hücrelerinin hasar görmesi inflamasyonu tetikler. Mikrosirkülasyondaki disfonksiyon şöyle özetlenebilir (10,11):

a. Endotel ve epitel bariyer fonksiyonu bozulur, dokuda ödem meydana gelir ve kontrol edilemeyen inflamatuvar hücre infiltrasyonu olur.

b. Vazomotor disfonksiyon ile arteriyovenöz şantlar gelişir ve/veya periferal rezistans kaybı ile sistemik hemodinamik bozukluklar gelişir (hipotansiyon, hipoperfüzyon sendromu).

c. Oksijen transportu ve dokuların oksijen kullanımı etkilenir.

Bütün bunlardan dolayı mikrosirkülasyona inflamasyonun motoru denmiştir (motor of sepsis).

LÖKOSİT FONKSİYONLARI

Vücudumuzun yabancı cisim ve bakterilere karşı savunma mekanizmasında en basit fakat en etkin olanı dolaşımda bulunan fagositik hücrelerdir. İnflamasyon sırasında en önemli basamak lökositlerin (polimorfonükleer nötrofil) yaralanmanın olduğu yere transferidir (12). Bu önemli fonksiyonlarını yapabilmeleri için; damar lümeni içerisinde lökositlerin endotele yaklaşması (marjinasyon, yuvarlanma ve adezyonu), damar dışına çıkmaları için endoteli geçmeleri (diapedez) ve yaralanmanın olduğu yere doğru bağ dokusu içinde ilerlemesi (kemotaksi) gereklidir. Sadece nötrofiller değil diğer hücreler de (monosit, lenfosit, eozinofil ve bazofiller) bu yolu kullanırlar. Lökositlerin herhangi bir uyaran ile teması yani aktivasyonu bu hücrelerden inflamasyonda önemli rol alan mediatörlerin salgısına neden olur (Şekil 3) (12,13).

Lökositler Nasıl Oluyor da Yaralanma Olan Bölgeye Hareket Edebiliyorlar?

Organizma, dış (deri) ve iç (periton, plevra, kafa içi vb.) yüzey alanları ve milyonlarca hücreden çıkan uyarılar ile kusursuz bir düzen içinde çalışmaktadır. Bu kadar komplike bir sistem içerisinde, uyarıların olduğu bölgenin lökositler tarafından net olarak belirlenmesi ve bu alana göç etmeleri lökositler ve endotel üzerinde bulunan adezyon molekülleri ve reseptörler sayesinde olur. Bu reseptörlere bazı sitokinlerin bağlanması bu olayın gidişini önemli ölçüde şiddetlendirir. Bu adezyon molekülleri 4 moleküler alt grupta toplanabilir: Selektinler, immünglobulin, integrinler ve müsin benzeri glikoproteinler. Yaralanmanın olduğu bölgedeki endotel hücrelerindeki reseptör farklılaşması ve lökositlerde de bunlara uyan adezyon molekül reseptörlerinin açığa çıkması, bu kadar geniş yüzey alanına sahip olan organizmada neden lökositlerin hiç zorluk çekmeden yaralanmanın olduğu bölgeye toplandığını anlamamıza yardımcı olur (Şekil 4). Bu alana ilk göç eden nötrofillerdir (ilk 6-24 saat) sonra monosit (24-18 saat) ve diğer hücreler gelir. Bu göç bölgesinin belirlenmesinde kemoatraktan mediatörlerin etkisi de vardır. Lökositler ekstravazasyon sonrasında yaralanmanın olduğu yere doku içinde ilerlerler (kemotaksis). Kemotaksisin gelişimini sağlayan maddelere kemoatraktan maddeler denir. Bunlar ekzojen (bakteri ürünleri, travma sonrası açığa çıkan hücre artıkları vb.) veya endojen (kompleman sistemi, lipooksijenaz yolu ürünleri LTB4 veya sitokinler IL-8) ajanlar olabilir. Bu ajanlar aynı zamanda adezyon moleküllerinin açığa çıkmasını da şiddetlendirir. Damar dışına çıkan lökositler psödopodlarıyla olay bölgesine ilerleyebilirler (5-7,14,15).

İnflamasyon alanına gelen lökositlerin iki önemli görevi vardır: Fagositoz ve salgıladıkları enzimler ile sindirim işlevinin tamamlanması. Fagositoz için öncelikle; lökosit tarafından zararlı uyaranın tanımlanması; bu zararlı maddenin etrafının sarılması (fagositik vakuol oluşumu); fagosite edilen uyaranı öldürme ve parçalama işlemi gereklidir (oksijen bağımlı mekanizmalar ile sağlanır). Nötrofillerde bulunan önemli ürünler ileride ayrıntılı olarak anlatılacaktır.

İNFLAMASYONUN KİMYASAL MEDİATÖRLERİ

İnflamasyon sırasında birçok mediatör açığa çıkmaktadır (1). Bunlar ya plazmada ya da hücrelerde bulunurlar. Plazma kökenli olanlar öncü hücreleri (precursor) aktive edilecekleri zamanı bekleyen ürünlerden oluşur (kompleman, kontakt aktivasyon ve pıhtılaşma sistemi). Hücrede bulunanlar ise ya intraselüler granüllerde depolanır (histamin, serotonin, lizozomal enzimler) veya yeni (de novo) sentez edilirler (prostaglandinler, lökotrienler, PAF, sitokinler, nitrik oksit). Salgılanmaları için uyarıya ihtiyaç vardır.Mediatörlerin majör hücresel kaynağı; trombositler, nötrofiller, monosit, makrofaj, mast hücreleri ve mezankimal hücrelerden (endotel, düz kas, fibroblast ve epitel) sağlanır ve birçoğu biyolojik aktivitelerini göstermede hedef hücrelerdeki özel reseptörleri kullanırlar. Bazıları ise lizozomal proteaz gibi kendileri doğrudan enzimatik aktiviteye sahiptir. Bir kimyasal mediatör diğerlerini hedef hücreler yolu ile salgılattırabilir.Bazılarının etkileri inflamasyonu şiddetlendirirken bazıları buna karşı zıt etki oluşturabilir. Bir veya birden çok hücreyi etkileyebildikleri gibi farklı hücrelerde farklı farklı etkiler de gösterebilirler. Genelde yaşam süreleri çok kısadır. Organizmada ya çabuk yıkılırlar (araşidonik asit metabolitleri), ya enzimler ile inaktive edilirler (kininaz bradikinini inaktive eder) veya inhibe edilirler (kompleman inhibitörleri). Kısaca bu sistemin düzenini ve dengesini kontrol eden bir sistem vardır. Bu mediatörlerin çoğunun potansiyel zararlı etkileri vardır. Şimdi kısaca bu mediatörleri inceleyelim (1,2,16-22).

Vazoaktif Aminler (1,2,16-22)

Histamin: Zengin olarak mast hücrelerinde ve damar yatağına komşu bağ dokuda bulunur. Buna ek olarak bazofil ve trombositlerde de vardır. Arteriollerde dilatasyon ve venüllerde permeabilite artışına neden olur (büyük arterlerde konstrüksiyon yapar). Etkilerini H1 reseptörleri aracılığı ile gösterirler. İnflamasyonun başlangıcında vasküler permeabiliteyi arttıran en önemli mediatördür.

Serotonin: Trombositlerde ve enterokromaffin hücrelerinde bulunur. Trombositlerin kollajen, trombin, ADP, antijen-antikor kompleksi ile reaksiyona girmesi salgıyı başlatır. Histamin gibi permeabiliteyi arttırır.

Plazma proteazları; kompleman, kinin, pıhtılaşma sistemlerinden oluşur.

Kompleman sistemi: Büyük bölümü plazmada inaktif olarak bulunan 20 proteinden oluşur. Klasik ve alternatif yol olmak üzere 2 ana yol ile aktive olur. Meydana gelen anafilatoksinler (C3A, C5A, C4A), vasküler permeabilite artışı, lökosit aktivasyonu, adezyonu, kemotaksis ve opsonizasyondan sorumludurlar.

Kinin sistem: Plazmada bulunan kininojenlerden spesifik proteaz olan kallikrein ile vazoaktif peptidler meydana gelir. Bunlardan bradikinin en potent olanıdır. Vasküler permeabiliteyi arttırır. Arteryel sistemde damar dilatasyonu yapar, ağrı mediatörüdür. Düz kaslarda kasılmaya neden olur.

Pıhtılaşma sistemi: Özellikle Hageman faktörün aktivasyonu önemli rol oynar. İntrensek ve ekstrensek mekanizmalar ile meydana gelen iki spesifik komponent nedeniyle pıhtılaşma sistemi inflamasyon ile yakından ilişkilidir. Trombin uyarımı ile fibrinojenden fibrin meydana gelir. Açığa çıkan fibrinopeptidler aynı zamanda artmış vasküler permeabilite ve lökosit kemotaksisinden sorumludur. Trombin ayrıca artmış lökosit adezyonu, fibroblast proliferasyonuna neden olur. Pıhtılaşma sisteminde rol alan diğer önemli ürün ise faktör Xa’dır. Bu ise hücre proteaz reseptör 1’e bağlanarak inflamasyon mediatörü olarak görev yapar. Permeabilite artışına neden olur. Yine pıhtılaşma sonucunda aktive olan fibrinolitik sistem sayesinde plazmin açığa çıkar bu da birçok mediatörü tetikler.

Araşidonik asit metabolitleri: Yirmi karbonlu yağ asitlerinin membran fosfolipidlerinden mekanik, kimyasal ve fizik uyaranları ve diğer mediatörlerin (örneğin C5a) etkisi ile oluşan hücresel fosfolipazlar (örneğin fosfolipid A2) sayesinde açığa çıkarlar. Araşidonik asit metabolitlerine eykazonoidler denir ve iki majör enzim aracılığı ile sentezlenirler. Siklooksijenaz yolu ile prostasiklin (PGI2), tromboksan A2 (TxA2), PGE2, PGD2, PGF2a meydana gelir. Bunlar inflamasyonda ağrı ve ateş gelişiminde de rol oynarlar. Lipooksijenaz yolu ile lökotaksinler oluşur ve inflamasyonda önemli görevleri üstlenirler. Lipoksinler bu ailenin en yeni üyesidir. Proinflamatuvar ve antiinflamatuvar etkileri vardır.

Platelet aktive edici faktörler (PAF): Biyoaktif fosfolipid kaynaklı mediatördür. Bazofil, nötrofil, monosit, makrofaj, mast ve endotel hücrelerinden PAF sentezi yapılır. Düşük dozlarda vazodilatasyon yapar. Venüllerde permeabiliteyi arttırıcı etkisi histamine göre 100 kat daha potenttir. Lökositlerin endotel adezyonu, kemotaksis, degranülasyon ve oksidatif reaksiyonu arttırır. Buna ek olarak inflamasyonun bilinen kardinal bulgularında görev yapar.

Sitokinler: Protein veya polipeptid yapıda moleküllerdir. Kendilerinin hiçbir intrensek ve enzimatik aktivitesi olmadığı halde inflamasyon sırasında uyarana karşı (bakteri, yabancı cisim vs.) başlatılmış immün cevabın bir parçası olarak görev alırlar. Bu şekilde hedef hücrelerdeki spesifik reseptörlere bağlanır ve hücre davranışını değiştirirler.Kök hücrelerinden, özellikle lenfosit, makrofaj, endotel, epitel ve bağ dokusu hücrelerinde sentezlenir ve salgılanırlar. Otokrin, parakrin, endokrin etkileri olabilir (Şekil 4).

Uyaran ne olursa olsun (infeksiyöz/infeksiyöz olmayan) organizmadaki tüm sitokin ağı harekete geçer. Sadece birinin aktivasyonu hepsini tetikler ve aşırı düzeylerde salgılanır. Böylelikle proinflamatuvar sitokinler (TNF, IL-1, IL-12, IFN-g, IL-6 vb.), bunlarla zıt etkileri olan antiinflamatuvar sitokinler (IL-10) ve çözünür haldeki proinflamatuvar sitokin inhibitörler (çözünür haldeki TNF reseptörüne karşı, IL-1 tip 2 reseptörüne karşı ve IL-1ra) salınır (23,24). Bu sitokinlerin bağlı oldukları genlerin ekspresyonunda intraselüler transkripsiyon faktörleri rol oynar. Bunlardan en önemlisi nükleer faktör kappa B’dir (NFkB). NFkB’nin düzeylerinin yüksek olması sistemik inflamatuvar reaksiyon sendromu (SIRS)ve sepsisteki hastalarda kötü prognozu göstermektedir (24,25). Bu proinflamatuvar ve antiinflamatuvar sitokinler arasındaki denge ne tarafa doğru değişirse inflamasyonun gidişi de o yönde olur.

Sitokinler inflamasyondaki en önemli etkilerini endotel, lökosit, fibroblast ve akut faz reaktanları üzerine gösterirler. Endotel aktivasyonu ve endotelyal adezyon moleküllerinin sentezini arttırmalarının yanında, birçok kimyasal mediatörün, büyüme faktörlerinin, eykazonoidlerin, ve nitrik oksitin salımını arttırırlar. Trombojenisiteye neden olurlar. TNF aynı zamanda nötrofillerin etkilerini arttırır ve proteolitik enzim deşarjı ile hücre hasarına neden olabilir.

SIRS ve sepsis gelişimde birçok sitokin rol oynar. Bunlar tümör nekroz faktör alfa (TNF a), interlökinler (IL-1a, 1b, IL-8, IL-10, IL-4, IL-13), interferon gama (IFN g) ve değiştirici büyüme faktörüdür (transforming growth factor, TGF-ß). Bunlardan en önemlileri IL-1 ve TNF (a ve ß)’dır. IL-1, TNF’nin etkisini potansiyalize eder. Aktive makrofajlardan IL-1, TNF a, aktive T hücrelerinden TNF ß salgılanır.Bunların salgılanmasında birçok uyaran (endotoksin, immün kompleks, fizik hasar, bakteri vb.) rol alır (Şekil 4) (23-26).

TNF etkisinin doz bağımlı olduğu bir çalışma ile gösterilmiştir

Doz Cevap

1    Anoreksia

20   Ateş, taşikardi, akut faz reaktanlarının artışı

500 Sıvı retansiyonu, lenfopeni, hipotansiyon

600 Şuur kaybı, hipotansiyon, pulmoner ödem, oligoüri oluşur.

İnfeksiyon ve yaralanmayı takiben IL-1 ve TNF (IL-6’da) sistemik akut faz cevabına neden olur. Ateş iştah kaybı, nötrofillerin dolaşıma karışması, ACTH salgılanması bunlardan bazılarıdır. Yine TNF etkisi ile septik şok-hipotansiyon, azalmış vasküler rezistans, artmış kalp hızı ve azalmış kan pH’sı gelişebilir.Sitokin üretimi bireyler arasında farklılıklar gösterebilir (15-21).

Nitrik oksit (NO): Başlangıçta endotel kaynaklı damar gevşeten faktör diye tanımlanmıştır. Aslında çözünebilir bir gaz olan nitrik oksit sadece endotel hücrelerinden değil makrofajlar ve spesifik nöronlardan da salgılanır. Parakrin tipte bir etkisi vardır ve c-GMP yolu ile vasküler düz kas gevşemesine neden olur. İn vivo yarı ömrü saniyelerle sınırlı olan nitrik oksit bu nedenle lokal etkili gibidir (27).

L-argininden nitrik oksit sentetaz (NOS) ile sentez edilir. Üç çeşit NOS vardır. Bunlar endotelyal NOS (eNOS), nöronal NOS (nNOS) ve sitokinler tarafından indüklenen NOS (iNOS). eNOSve nNOS yapısaldır ve kalsiyum varlığına ihtiyaç duyarlar. iNOS ise tam tersi sitokinlerin makrofajları uyarması sonucu veya başka uyaranlar ile salınır ve etkisi için kalsiyuma ihtiyaç yoktur. İnflamatuvar olaylarda nitrik oksit önemli görev yapar. Nitrik oksit inflamasyonda trombosit agregasyon ve adezyonunu ayrıca mast hücre bağımlı inflamasyonu baskılar. Lökosit toplanmasını, regüle eder. Normal şartlarda nitrik oksit üretiminin bloke edilmesi lökositlerin postkapiller venüllerdeki yuvarlanmalarını ve adezyonlarını kolaylaştırır. Dışarıdan fazla nitrik oksit verilmesi ise lökositlerin toplanmasını baskılar. Buna benzer şekilde inflamasyon sırasında iNOS yolu ile meydana gelen aşırı NO endojen kompanzasyon mekanizması gibi çalışarak lökosit toplanmasını baskılar. Bu fazla nitrik oksit salgısı septik şok patogenezinde de önemlidir (27-30).

NO aynı zamanda infeksiyona karşı vücudu koruma cevabında da rol alır. Aşırı üretimi vücut savunmasına yardımcı olur. NO bağımlı antimikrobiyal aktivite: 1-NO sentezi sırasında açığa çıkan reaktif türlerden ve 2-NO ile reaktif oksijen türlerinin birleşmesi çok sayıda antimikrobiyal metabolitlerden oluşur. Bunlar peroksinitrit, snitrosothiol ve nitrogen dioksitlerdir. Bunlara ek olarak; 3-Genetik olarak iNOS inaktivasyonunun mikrobiyal çoğalmayı arttırdığı gösterilmiştir (deneysel model). Bunlara ek olarak yüksek NO seviyesi bakteri, helmint, protozoa ve virüs (tümör hücreleri dahil) çoğalmasını baskılar (27-30).

Lökositlerin lizozomal içerikleri: Nötrofiller ve monositler lizozomal granüller içerir ve bunların açığa çıkması inflamasyonu başlatır. Nötrofillerde spesifik ve azurofilik granüller olmak üzere iki ayrı tip granül vardır. Spesifik granüllerde; lizozim, kollajenaz, jelatinaz, laktoferrin, plazminojen aktivatör, histaminaz, lökosit adezyon molekülleri ve alkalen fosfataz bulunur. Büyük azurofilik granüller; miyeloperoksidaz, bakterisidal faktörler (lizozim, defensin), asit hidrolaz, nötral proteazlar (elastaz, katepsin G ve fosfolipaz) içerir (6-9). Lizozomal ürünlerin çok çeşitli etkileri vardır. Dokuya kontrolsüz salınımı sonucu şiddetli hasar, vasküler permeabilite artışı ve kemotaksise neden olurlar.

Serbest radikaller: Süperoksit anyonu (O2), hidrojen peroksit (H2O2) ve hidroksil radikalleri (OH-) majör tipler olup hücre içinde üretilirler ve nitrik oksit ile birleşerek reaktif nitrojen türevleri meydana gelir. Bunların ekstraselüler olarak az miktarlarda salınımı kemotaksis, sitokin ve endotel lökosit adezyon moleküllerinin ekspresyonuna neden olur. Aşırı salınımı ise vücut için zararlıdır. Endotel hücre hasarı ve vasküler permeabilite artışı, antiproteazların inaktivasyonu hücrelerin yaralanmasına neden olur (28).

Serum, doku sıvıları ve hedef hücreler bu reaktif hidrojen türlerinin zararlı etkilerinden korunmak için antioksidan mekanizmalar içerirler.Bunlar, bakır bağlayan serum proteini-seruloplazmin, transferin, süperoksit dismutaz (SOD), katalaz (H2O2 detoksifiye eder) ve glutatyon peroksidazdır (H2O2 detoksifiye eder) (1,28).

Fagositoz Sırasında Lökosit Ürünlerinin Salınımı Sadece Uyaranda Değil Bazen Çevredeki Sağlam Dokularda da Hasara Neden Olur!

Fagositoz işlemi sırasında lökositlerin enzimleri sadece fagolizozomlara değil potansiyel olarak hücreler arası boşluğa da geçebilir.Bütün bu ürünler aslında endotel hasarı, doku hasarı için kuvvetli uyaran oldukları gibi başlangıç halinde inflamatuvar uyaranı da şiddetlendirirler. Bütün bunlar lökosit bağımlı doku hasarına da neden olur (1-3).

Nöropeptidler: Substans P ve nörokinin A santral ve periferik sinir sisteminde bulunur. Ağrı iletimi, kan basınç regülasyonu ve vasküler permeabiliteden sorumludur (1,2).

Buraya kadar ayrı ayrı sistematik şekilde incelediğimiz inflamasyonu daha iyi anlayabilmek için bunu basit bir yara modelinde inceleyelim. Bu doku hasarı minimal basit bir cerrahi insizyon veya bakteri invazyonu sonucu olabileceği gibi büyük bir hasar, majör travma veya nekrotizan yumuşak doku infeksiyonu (cerrahi alan infeksiyonlarında da aynı fizyopatolojik mekanizmalar rol alır) ile de olabilir. Bu doku hasarının olduğu bölge vücudumuzun hangi bölgesi olursa olsun, Şekil 2’de gösterilen ve inflamasyonda rol alan tüm hücreler hasar görmüştür. Böylelikle inflamasyon tetiklenmiş olur. Canlı dokunun anatomik ve fonksiyonel bütünlüğünün bozulması doku hasarına ve dolayısıyla kan damarlarının bütünlüğünün de bozulmasına neden olur. Endotel hasarlanır ve kan açığa çıkan kollajen ile temas eder. Başlangıçta koagülasyon kaskadı devreye girer. Amaç hemostazdır. Hageman faktör aktive olmuştur. İntrensek yol ile protrombin trombine dönüşür ve sonuçta fibrinojenden fibrin gelişir. Fibrinin çökmesi ile biyolojik örtü yara ile dış ortamı birbirinden ayırmış olur.

Fakat Hageman faktörün aktivasyonu inflamasyonu da aynı anda tetikler. Aktive Hageman faktör mast hücrelerini uyarır ve proinflamatuvar sitokinler açığa çıkar. Bu sekresyon endotel hücre iskelitini bozar ve düz kas gevşemesine neden olur. Mast hücreleri vazodilatasyon ve artmış kapiller permeabiliteden sorumludur. Böylece yumuşak dokuda proteinden zengin plazma birikimi ile ödem olur. Ayrıca aktive Hageman faktör prekallikreinden kallikrein oluşumunu ve dolayısı ile bradikininin açığa çıkmasını sağlar. Bradikinin kendi vazodilatör etkisine ek olarak endoteldeki reseptörlere bağlanır ve NO salgısını arttırır. Vazodilatasyon daha da şiddetlenir. Yaralı doku ve dışarıdan yaralanmaya neden olan etkenler ise kompleman sistemini aktive ederler. Anafilatoksinler de bu aktivasyonu şiddetlendirirler.

Açığa çıkan kollajen, presipite olan fibrin ve yaralanmış endotel hücreleri, plateletleri aktive eder. Plateletler hemostazdaki üstün görevlerinin yanında yeni birçok vazoaktif proinflamatuvar maddeyi de barındırır. Platelet aktivasyonu başka plateletleri uyarır ve vazoaktif prostaglandinler ile vazokonstrüksiyona neden olur. Bu vazokonstrüksiyon endotel hasarının olduğu ve kollajenin açığa çıktığı yerlerde belirgin iken, çevre dokuda ise yeni salınan mediatörler ile vazodilatasyon gözlenir. Erken dönemde meydana gelen net etki ile kemotaktik sinyallerden ve proteinden zengin ödem gelişir. Kemotaktik sinyallerin bu lokal çevreden mikrosirkülasyona difüzyonu ile dolaşımdaki nötrofiller ve adezyon molekülleri tetiklenir. Nötrofil endotel hücre ilişkisi başlar ve 12 saat içinde nötrofil infiltrasyonu gerçekleşir. Nötrofillerin yabancı proteinler ile teması fagositozu başlatır. Ödematöz olan doku planlarında nötrofiller kemotaksislerini kolaylaştıran kanalları da geliştirir. Böylece nötrofiller olay yerine daha kolay ilerlerler. Yabancı cismin daha kolay temizlenmesi için opsonizasyon faaliyeti de hızlanır.Monositler de aynı sinyalleri kullanır. Bunlar olayın olduğu yere daha geç göç ederler (24 saatte). Monositler lokal inflamasyon cevabının şiddetini ve progresyonunu ayarlarlar. Fazla miktardaki bakteri, fibrin, yabancı cisim ve ölü doku aşırı sitokin cevabına neden olur. Bu sitokinlerden en önemlisi TNF’dir. Nötrofillerin fagositik aktivitelerini arttırması yanında birçok önemli etkileri vardır.

Aşırı fagositoz ve ekstraselüler lizozomal enzim salınımı ölü doku sindirimi için gerekir fakat bu sırada birçok nötrofil de harap olur. Bu inflame doku içindeki likefaksiyona uğramış doku, yabancı proteinler ve ölü nötrofiller püyü meydana getirir. Bu likefaksiyon inflamasyonda rol alan diğer elemanları da harekete geçirir.

Monositler diğer sistemleri de uyarır (IL-1, IL-6, IL-8). Böylece hipotalamusun stimülasyonu ile ateş meydana gelir. Nötrofillerin gerek kemik iliği gerekse rezerve yerlerden mobilize olması ve hepatik stimülasyon ile akut faz reaktanları salgılanır. Akut faz reaktanları salınımı ile daha fazla nötrofil yaralanma alanına doğru hareketlenir ve daha fazla opsonizasyonda görev alan protein sentezlenir.

Eğer yaralanmaya neden olan etken (yabancı cisim, bakteri vb.) ortamdan uzaklaştırılırsa yani püy drene edilirse, ölü doku temizlenirse, proinflamasyon aşamasından tamire doğru dönüşüm başlar.

Bu bölüme kadar yaralanmaya ikincil olarak gelişen lokal inflamasyon sırasındaki olayları inceledik.Şimdi kısaca sistemik inflamasyonun etkilerini ve sonuçlarını inceleyeceğiz. İnflamasyonun sistemik hal almasına sistemik inflamatuvar reaksiyon sendromu (SIRS) denir (Tablo 1). SIRS nonspesifik bir tanımdır. Bu olay birçok biyolojik uyaran ile meydana gelebilir. Sepsis ise invaziv bir infeksiyon sonucu SIRS aktivasyonuna verilen isimdir. Noninfeksiyöz olaylar da SIRS’ı tetikler, örneğin pankreatit, yanık vb. Bu nedenle SIRS gelişen bir hastada, biyolojik uyaranın infeksiyon olup olmadığını anlamak gerekir (24,29,31-34).

Hangi Bulgular Varsa Uyaran İnfeksiyöz Bir Ajandır?

Uyaranın infeksiyöz olup olmadığını anlamada en önemli yol dikkatli fizik muayene ve tüm kültürlerin alınmasıdır. Eğer hastada ateş, hipotermi, titreme, hiperventilasyon, cilt döküntüleri ve bilinç değişikliği varsa infeksiyon akla gelmelidir (34).

Organizmanın SIRS’a Karşı Koruyucu Cevabı Var mıdır?

Organizmada sistemik inflamasyonda salınan aşırı proinflamatuvar sitokin cevabını inhibe etmek için bir sistem harekete geçer. Bu olaya kompensatuar antiinflamatuvar cevap sendromu (KARS) denir ve SIRS gelişiminden sonra gözlenir (25). Sistemik inflamasyonu takiben dolaşımda çözünür haldeki TNF-a reseptörleri, IL-1 inhibitörü, IL-1rsp tip II ve IL-1ra seviyesi artar. Bunun asıl nedeni dolaşımda bulunan TNF-a ve IL-1 toksisitesini baskılamaktır. Yine SIRS/sepsiste dolaşımdaki antiinflamatuvar sitokin olan IL-10 düzeylerinde de artış saptanmıştır (Şekil 5).

Nasıl Oluyor da Multipl Organ Yetmezliği (MOF) Gelişiyor?

Sistemik inflamasyon kritik organ sistemlerini, bu organların dokularını ve mikrosirkülasyonlarını sırası ile etkiler. Bu mikrosirkülasyondaki staz ile kritik organ fonksiyonlarında önce bozulmalar başlar sonra yetmezliğe doğru ilerler.Sırası ile akciğer, karaciğer, böbrek, gastrointestinal sistem vs. etkilenir.Zaman içinde bu organ disfonksiyonlarına ait bulgular ön plana çıkar (31,32,34-39).

Her ne kadar SIRS ve sepsisi tanımlamada tabloda gösterilen kriterler çok yararlı ise de her otitis media veya ciddi ÜSYE geçiren hastada SIRS bulguları bulunabilir. Yoğun bakımdaki hastaların birçoğunda SIRS bulguları mevcut ve invaziv bir infeksiyon olduğu halde septik ölüm çok uzak olabilir. Bu nedenle SIRS tanımı çok kapsamlı olduğundan klinik olarak cerrahi hastanın takibinde ne derece yararlı olduğu şüphelidir.

Bu nedenle daha anlamlı bir klasifikasyon için fizyolojik ve biyokimyasal değişiklikler ile birlikte izlenmesi daha doğru olur (Şekil 6) (34).

Evre A

Stres karşısındaki fizyolojik cevap çoğu cerrahi hastada benzerdir. Bu hastalarda kalp debisinde hafif artış ve sistemik vasküler rezistansta hafif derecede azalma gözlenirken, arterio-venöz O2 farkı normaldir. Kalp debisindeki artmaya bağlı olarak sistemik O2 tüketimi de artmıştır. Bu hastalarda kan şekeri ya normaldir ya da hafif stres hiperglisemisi vardır. Kan laktat düzeyi normaldir. Hafif ateş ve hafif lökositoz vardır. İdrar miktarı ve mental durumları normaldir. Evre A sıklıkla multipl travma ve majör cerrahi geçiren ve düzenli destek tedavisi gören hastaları içerir (Şekil 6).

Evre B

Abartılmış stres cevabını içerir. Gerçek septik veya SIRS’lı hastalar bu evrededir. Sistemik vasküler rezistans düşmesine direkt cevap olarak kalp debisi dramatik şekilde artmıştır. Eğer kalbe geri dönen kan miktarı yeterli ise, bu hastalarda a-v O2 farkı azalır ve böylece periferik tip O2 ekstraksiyon defekti gözlenir (olay kalpte değil, periferdedir). Hastanın artmış kan laktat konsantrasyonu vardır fakat laktik asidoz yoktur. Ateş ve lökositoz vardır. Hiperglisemi değişik derecelerde mevcuttur. Konfüze ve letarjiktirler. İdrar çıkarma miktarı normal veya uygunsuz şekilde artmış olabilir (osmotik diürez/hiperglisemi) veya bunun diğer bir nedeni böbreğin konsantrasyon mekanizmasındaki bozukluk olabilir. Düzgün bir şekilde tedavi edilen volüm açığı olmayan şiddetli peritonit hastası Evre B’ye örnek olarak verilebilir (Şekil 6).

Evre C

Kalp debisi ile vasküler rezistans arasındaki uyumun kaybolduğu durumlardır.Sistemik vasküler rezistansın tamamen kaybı artık kalp debisi ile kompanse edilemez ve bu da sistemik hipotansiyona yani septik şoka neden olur. Bu hastaların kalp debisi halen normal veya hafif yüksek bulunabilir. Bu nedenler ile klinikte bu duruma “sıcak şok” evresi denir. Sistemik perfüzyon basıncının kaybı ve buna ek periferik O2 ekstraksiyon defekti belirgin laktik asidemi ve asidoza neden olur. O2 tüketimi belirgin olarak yetersizdir. Hastalar oligo veya anüriktir.Belirgin mental değişiklikler vardır (Şekil 6).

Evre D (Preterminal Dönem)

Kalp yetmezliği bulguları başlar. Kalp debisi tamamen yetersizdir.Kalp yetmezliğinde olduğu gibi evre D’deki hastalarda da fizyolojik olarak perfüzyon basıncını koruma amaçlı olarak sistemik vasküler rezistansta bir artış gözlenir. Şiddetli hipotansiyon vardır. Bu hastalarda “soğuk şok” hali bulunur.Soğuk ve siyanotik ekstremiteleri vardır. Şiddetli laktik asidoz meydana gelir.Bunun nedeni O2 ekstraksiyon defekti, düşük kalp debisi ve periferal vazokonstrüksiyondur. Mikrosirkülasyondaki staz nedeni ile dokulara O2 taşınamaz (hücresel seviyede mitokondrial problem yoktur). Evre D hızla fatal seyreden bir durumdur (Şekil 6).

Bu klasifikasyon septik hadisenin ilerlemesindeki fizyolojik-biyokimyasal olayları anlamamızda yararlıdır. Fakat her septik SIRS olan hasta her bir basamağı sırası ile göstermeyebilir. Örneğin hastanın eski kalp yetmezliği varsa veya yeterince destek ve sıvı replasmanı yapılmıyorsa evrelerin seyri bu anlatılandan farklı olabilir.

Eskiden de Aynı Uyaranlar Olduğu Halde Neden SIRS ve Buna Bağlı Multi-Organ Yetmezliği Gelişimi Son Yıllarda Tanımlandı?

Birinci Dünya Savaşı sırasında ağır yaralanan askerler savaş alanında hemorajik şok ile kaybediliyordu. İkinci Dünya Savaşı’nda ise sıvı replasmanı yapılmaya başlandı fakat yeterli olmadığı için askerler büyük tedavi ünitelerine transfer edilemeden kaybediliyorlardı. Kore Savaşı’nda yeterli sıvı replasmanı yapılan askerler, hastaneye zamanında ulaştıralabilmelerine rağmen ölüm nedeni sıklıkla hipoperfüzyona bağlı böbrek yetmezliği idi. Vietnam Savaşı sırasında teknolojik imkanların artması sonucunda böbrek yetmezliği gelişen hastaların diyaliz makinaları ile tedavi edilmesi sağlandı. Ama yaşam süreleri uzayan hastaların bir süre sonra akciğer yetmezliği geliştiği görüldü. Eskiden majör travma geçiren hastalarda destek tedavileri bugünkü gibi iyi olmadığı için o hastalar SIRS ve buna bağlı MOF gelişimi olmadan hayatlarını kaybediyorlardı. Günümüzde ventilatör destek tedavisine karşın sistemik inflamasyonu tetiklenen hastaların belki yaşam süresi biraz daha uzatılabilmesine rağmen sorun halen çözüm beklemektedir. Günümüzde sepsis, septik şok ve MOF tedavisi tamamen destek tedavisi niteliğindedir. MOF ve sepsiste olay kritik biyolojik noktaya ulaşmıştır ve hastada kontrol edilemeyen inflamasyon mevcuttur. Bu durumda asıl etken ortadan kaldırılsa bile inflamasyonu geri döndürmek pek mümkün olmaz.

Peritonit Fizyopatolojisi

Periton organizmadaki en büyük ekstravasküler boşluktur ve yüzey alanı 1.8 m2’dir. Her ne kadar bütün yüzey alanından sekresyon ve absorpsiyon olsa dahi aslında emilim diafragmatik yüzeyden olur. Buradan duktus torasikus yolu ile sistemik dolaşıma geçiş olur. Bu yol sayesinde periton boşluğuna gelen bir bakteriyi 6 dakika içinde sistemik dolaşımda tespit etmek mümkündür (40-43).

Peritonitte meydana gelen fizyopatolojik olayları anlatmadan önce peritonit ile intraabdominal infeksiyon terimlerinin farklı olduğunu unutmamak gerekir. Herhangi bir uyaranın peritonda meydana getirdiği inflamasyona “peritonit” denir. “İntraabdominal infeksiyon” ise bakteri ve bakterilerin toksinleri ile meydana gelen peritonit haline denir (Şekil 7) (40-43).

Periton boşluğuna herhangi bir infeksiyöz veya infeksiyöz olmayan uyaranın girmesi kompleks ve yukarıda anlatılan anatomik, fizyolojik, mikrobiyolojik, hücresel, immünolojik ve moleküler değişikliklerle seyreden intraperitoneal inflamasyona neden olur. Peritoneal inflamasyon aslında sistemik inflamasyon ile aynı humoral ve hücresel cevapları kullanır fakat her iki cevap da fonksiyonel olarak ayrı kompartmanlarda meydana gelir, periton boşluğu veya sistemik dolaşım (Şekil 8).

Uyaran ile peritoneal mast hücrelerinin vazoaktif mediatörleri salgılamasıyla olay başlar ve artan permeabilite, diğer inflamatuvar hücresel ve humoral mekanizmaların eklenmesi ile devam eder. Aşırı fibrin yapımı uyaranın sınırlanmasına ve apse formasyonuna neden olabilir. Diafragmatik yüzeyde bulunan lenfatikler ile peritondaki uyaran temizlenmeye çalışılır. Bir deneysel çalışmada diafragmatik lenfatiklerin tıkanmasının intraabdominal sepsis mortalitesini azalttığı gösterilmiştir (42).

Peritonitte açığa çıkan sitokin seviyesi dolaşımda aynı anda bulunan sitokin seviyesine göre çok daha fazladır. Dolaşımdaki sitokin miktarı buzdağının görünen kısmı iken, peritoneal kompartman suyun altındaki asıl büyük miktarı oluşturur. Bu da sitokinlerin peritoneal kompartmanda aşırı birikimine işaret eder (43,44).

Akut peritonit aslında infeksiyon (mikroorganizma) ve inflamasyon (sitokin) kombinasyonudur. Cerrahi ve antibiyotik tedavisi infeksiyonu baskılasa bile inflamasyon üzerine bir etkisi olamaz. Şiddetli intraabdominal infeksiyonu olan ve günlük relaparotomi ve antibiyotik tedavisi ile yoğun bakımda takip edilen hastalarda 4-6 gün içinde peritoneal kavitenin steril hale geldiği gösterilmiştir. Buna karşın hastaların yaklaşık %15 kadarında mortalite engellenememektedir (32,41). Bu senaryoda olduğu gibi bakteriyel peritonit tedavisi kür ile sonuçlansa bile neden olduğu inflamatuvar peritonit, hipersitokinemi devam eder ve tersiyer peritonit meydana gelir. Bu grup hastada düzenli tedavi, cerrahi debridman, desteğe rağmen çoklu organ yetmezliği ve mortalite engellenemez. Başka bir çalışmada ise jeneralize bakteriyel peritonit sonucu gelişen MOF’a bağlı ölen hastaların otopsilerinde, her ne kadar tetikleyici olay jeneralize peritonit dahi olsa, %50 kadar hastada hiçbir infeksiyon odağı bulunamamıştır (41,44).

Bu kapsamda halen cevap bekleyen birçok soru vardır.Sitokinlerin peritoneal kaviteden direkt mekanik temizlenmesinin mümkün olup olmadığı, fayda zarar ilişkisinin nasıl olduğu, planlı yapılan relaparotomilerin ikincil bir mekanizma ile inflamasyonu tetikleyip tetiklemeyeceği, veya antibiyotik tedavisinin peritoneal kaviteyi drene etmeden önce mi yoksa sonra mı verileceği, bunlardan bir kaçıdır.

KAYNAKLAR

  1. Collins. Acute and chronic inflamation. In: Contran RS, Kumar V, Collins T (eds). Pathologic Basis of Disease. 6th ed. WB Saunders Company.
  2. Majno G. The healing hand: Man and Wound In The Ancient World. Cambridge: Harvard University Press, 1975.
  3. Weissman G. In hammation: Historical perspectives. In: Gallin JI, et al (eds). Inflamation: Basic Principles and Clinical Correlates. 2nd ed. New York: Raven Press, 1992:5-13.
  4. Feng D, et al. Vesicula-vacuolar organelles and the regulation of venule permeability to macromolecules by vascular permeability factor, histamine and serotonin. J Exp Med 1996;183:1981.
  5. Lampugnani MG, Dejana E. Interendothelial junctions: Structure, signalling and functional roles. Curr Opin Cell Bid 1997;9:674.
  6. Springer TA. Traffic signals for Iymphocte circulation and leukocyte migration: The multistep paradigm. Cell 1994;76:301.
  7. Carlos TM, Harlan JM. Leukocyte-endothelial adhesion molecules. Blood 1994;84:2068.
  8. Synderman R, Vhuig RJ. Chemoattrectant stimulus-response coupling. In: Gallin JI, et al (eds). Inflamation: Basic Principles and Clinical Correlates. 2nd ed. New York: Raven Press, 1992:421-41.
  9. Stossel TP. On the crawling of animal cells. Science 1993;260:1045.
  10. Lehr HA, Bihinger F, Kırkpatrick CJ. Microcirculatory dysfunction in sepsis: A pathogenetic basis for therapy? J Pathol 2000;190:373-86.
  11. Lentsch AB, Ward PA. Regulation of inflammatory vascular damage. J Pathol 2000;190:343-8.
  12. Jaeschke H, Smith CW. Mechanisms of neutrophil induced parenchymal injury. J Leukoc Biol 1997;61:647-53.
  13. Tapper H. The secretion of preformed granules by macrophages and neutrophils. J Leukoc Biol 1996;59:613-22.
  14. Köksoy C, Kuzu MA, Kuzu I, Gürhan İ, Ergün H, Demirpençe E. L-Selektin blokajının intestinal iskemi-reperfüzyon sonrası akciğer ve bağırsak hasarına etkisi. Ulusal Cerrahi Dergisi 2001;17:13-9.
  15. Köksoy C, Kuzu MA, Kuzu I, Ergün H, Gürhan I. Role of tumor necrosis factor in lung injury caused by intestinal ischemia-reperfusion. Br J Surg 2001;88:464-8.
  16. Morgan BP. Physiology and pathophysiology of complement: Progress and trends. Crit Rev Clin lab Sc 1995;32:265-98.
  17. Margdius HS. Kallikreins and kinnins: Some answered questions about system characteristics and roles in human disease. Hypertension 1995;26:221-9.
  18. Cirino G, et al. Factor Xa as an Interface between coagulation and inflammation. J Clin Invest 1997; 99:2446-51.
  19. Pinckard RN, et al. Structural and (patho) pyhsiological diversity of PAF. Clin Rev Allerrgy 1994;12:329-59.
  20. Dinarello CA. Biologic basis for interleukin-1 in disease. Blood 1996;87:2095-147.
  21. Beutler B. TNF, immunity and infammatory disease: Lessons of the past decade. J Investmed 1995;43:227-35.
  22. Kunkel SL, et al. Chemokines and their role in human disease. Agents Actions 1995;46(Suppl): 11
  23. Schlag G, Redc H. Mediators of injury and inflammation. World J Surg 1996;20:406-10.
  24. Paterson RL, Webster NR. Sepsis and the SIRS. JR Coll Surg Edin 2000;45:178-82.
  25. Vander Poll T, Van Deventer SJH. Cytokines and anticytokines in the pathogenesis of sepsis. Inf Dis Clin North Am 1999;13:413-26.
  26. Nathens AB, Marshall JC. Sepsis, SIRS, and MODS: What’s in a name? World J Surg 1996;20:386-91.
  27. Nathan C. Inducible nitric oxide synthase. J Clin Invest 1997;100:2417.
  28. Ward PA, et al. Oxygen radicals, inflammation and tissu injury. Free Radic Biol Med 1998;5:403.
  29. Blackwell TS, Christman JW. Sepsis and cytokines: Current status. Brj Anaesth 1996;77:110-7.
  30. de Boer OJ, van der Wal AC, Becker AE. Atherosclerosis, inflammation and infection. J Pathol 2000;190:237-43.
  31. Reemst PHM, van Goor H, Goris JAR. SIRS, MODS and tertiary peritonitis. Eur J Surg 1996;576:47-9.
  32. Pollock AV. What points in infection cured but inflammation peritonitis? Aur J surg 1996;576:13-5.
  33. American Collage of Chest Physicians/Society of critical care medicine concensus conference. Definition for sepsis and organ failure end guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992;20:864.
  34. Siegel JH, et al. Physiologic and metabolic correlations in human sepsis. Surgery 1979;86:163.
  35. Christou NV. Host Defense Mechanisms of Surgical Patients. Friend or Foe? Arch Surg 1996;131:1136-40.
  36. Kuzu MA, Tanık A, Kale Tİ, Aşlar KA, Köksoy C, Terzi C. Ischemia reperfusion as a systemic phenomenon impairs the anastomotic healing in left colon. World J Surg 2000;24:990-4.
  37. Köksoy C, Kuzu MA, Kesenci M, Uydes-Doğan S, Aydemir-Köksoy A, Demirpençe E. Effects of intestinal ischemia-reperfusion on major conduit arteries. Journal of Investigative Surgery 2000;13:35-43.
  38. Köksoy C, Kuzu MA, Ergün H, Zülfikaroğlu B. Intestinal ischemia-reperfusion impairs vasomotor funtions of pulmonary vascular bed. Ann Surg 2000;231:105-11.
  39. Kale T, Kuzu MA, Berkem H, Berkem R, Acar N. The presence of hemorrhagic shock increases the rate of bacterial translocation in blunt abdominal trauma. J. Trauma 1998;44:171-4.
  40. Wittmann DH. Intraabdominal infections. Pathophysiology and Treatment. Marcel Dekker Inc. 1991;33.
  41. Wittmann DH, Schein M, Condon RE. Management of secondary peritonitis. Ann Surg 1996;224: 10-8.
  42. Maddaus MA, Ahrenholz D, Simmons RL. The biology of peritonitis and implications for treatment. Surg Clin North Ann 1998;68:431-3.
  43. Holzheimer RG, Muhrer KH, L Allemand N, Schmidt T, Henneking K. Treatmant and prophylaxis of infection 1991;19:447-51.
  44. Schein M, Wittmann D, Holzheimer R, Condon RE. Hypothesis: Compartmentalization of cytokines in intraabdominal infection. Surgery 1996;119: 694-700.

YAZIŞMA ADRESİ:

Dr. Mehmet Ayhan KUZU

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Genel Cerrahi Anabilim Dalı

ANKARA